Polymer physics of chromosome large-scale 3D organisation
Overview
Hi-C로 측정된 mammalian chromatin의 3D architecture가 classical polymer physics의 scaling concept으로 sub-Mb부터 chromosomal scale까지 잘 기술된다는 것을 보인 논문. 핵심 모델은 Strings & Binders Switch (SBS) model로, chromatin filament를 self-avoiding walk (SAW) bead chain으로, loop 형성을 diffusing binder와의 specific interaction으로 표현한다. 이 모델로 Sox9, Bmp7, Xist locus의 contact matrix를 95% 이상의 정확도로 재현하고, Xist locus의 ΔXTX deletion 효과를 fitting parameter 없이 예측한다.
이 노트의 목표: 논문을 따라 LAMMPS로 SBS model을 직접 시뮬레이션하기 위해, 모델 정의와 구현 파라미터를 한 곳에 정리한다. 구현에 필요한 정보는 SBS model 시뮬레이션 구현 노트 (LAMMPS) 섹션 참고.
Link to PDF and DOI
- DOI: 10.1038/srep29775
- Local PDF: S_Polymer_physics_of_chromosome_large-scale_3D_organisation.pdf
- Journal: Scientific Reports 6, 29775 (2016)
주요 내용 요약
1. SBS model 정의
- Chromatin filament = N개의 bead로 이루어진 self-avoiding (SAW) polymer chain.
- 각 bead는 diffusing binder (molar concentration
)와 attractive interaction을 통해 상호작용. Binder가 bead들을 bridge하여 loop를 형성하고 polymer를 fold시킨다. - 모든 입자(bead, binder)는 Langevin equation을 따르는 Brownian motion. LAMMPS로 Molecular Dynamics 시뮬레이션.
- Control parameter는 두 개: 상호작용 에너지
, binder 농도 .
2. Phase diagram & conformational classes (homopolymer)
- Coil-globule transition:
-point에서 gyration radius 가 급격히 collapse. - Coil 상태 (낮은
): 열린 conformation, SAW universality class. - Globule 상태: 닫힌 compact conformation (open state 부피의 약 1%).
- Coil 상태 (낮은
- Globule phase 내부에서 새로운 order-disorder transition (binder들의):
- Closed disordered: binder가 homogeneous하게 분포, structure factor
가 flat. - Closed ordered: binder가 ordered aggregate 형성,
에 sharp peak.
- Closed disordered: binder가 homogeneous하게 분포, structure factor
- Contact probability scaling
: - Coil (SAW):
-point: - Closed ordered:
- Closed disordered: 초기 감소 후 long plateau.
- Coil (SAW):
3. Chromatin = mixture of pure states
- 단일 chromosome은 여러 folding state로 fold된 region들의 **혼합(mixture)**으로 모델링.
- Mixture의
= pure state들의 contact probability의 linear combination (상대 abundance에만 의존). - Genome-wide Hi-C/TCC 데이터를 0.5Mb~chromosomal scale (3 orders of magnitude)에 걸쳐 fitting.
- 결과: hESC는 open fraction이 가장 높음(~75%), differentiated cell(IMR90)은 ~50%. 짧은 chromosome일수록 open fraction이 높음.
4. Higher-order structure & many-body contacts
- Block-copolymer (red/green bead block) 모델 → contact matrix에 checkerboard pattern (TAD, metaTAD에 해당하는 hierarchical organization).
- TAD boundary의 symmetry-breaking effect: closed phase에서 boundary에 대해 symmetric/asymmetric하게 위치한 site pair가 다른 physical distance를 가짐 (open phase에서는 차이 없음).
- Many-body contact: closed state에서
개 site의 동시 contact이 open state보다 exponential하게 빈번. Hi-C는 pairwise만 측정하지만, multi-body interaction이 chromatin의 abundant한 구조적 요소임을 시사.
5. Loci-specific modeling (Sox9, Bmp7, Xist)
- Heteropolymer (여러 type의 binding site/binder)로 specific locus 모델링.
- Binding site 배치는 Simulated Annealing Monte Carlo로 Hi-C contact matrix와의 거리를 최소화하여 추론 (overfitting 방지용 Bayesian term 포함).
- Sox9 (6Mb, N=2250 beads): Hi-C와 Pearson correlation 95%, 15 bead types.
- Xist (1.3Mb, N=540 beads): 5C와 96% correlation, 10 bead types. ΔXTX deletion을 fitting 없이 구현 → ectopic interaction을 91% correlation으로 예측.
- Bmp7 (2Mb, N=858 beads): 95% correlation, 11 bead types.
SBS model 시뮬레이션 구현 노트 (LAMMPS)
Supplementary Materials & Methods 기반. 본인 시뮬레이션 목표를 위해 핵심 구현 정보를 정리.
단위계 (reduced units)
- Length unit: bead diameter
(bead와 binder 같은 지름). - Mass unit:
(bead, binder 동일). - Energy unit:
. - Friction (dimensionless):
. - MD time step:
, stationarity까지 최대 step.
Potential 1 — FENE bond (연속 bead 사이)
- Kremer-Grest 표준 FENE.
- FENE length constant
. - Spring strength
.
Potential 2 — Excluded volume (모든 입자 쌍, WCA)
- 순수 repulsive shifted Lennard-Jones = Weeks-Chandler-Andersen (WCA) potential.
- Length scale
, energy scale . - (LAMMPS:
lj/cutwith cutoff)
Potential 3 — Bead-binder attractive interaction (cognate끼리만)
- Short-ranged attractive LJ (shifted), cutoff
밖에서는 0:
(bead와 binder 반지름 합). (homopolymer/blockcopolymer), Sox9 등 locus 모델은 . (dimensionless amplitude 가 control parameter). - Potential 최소값의 절댓값
를 interaction의 energy scale로 사용:
초기 조건 & equilibration
- Polymer를 random SAW configuration으로 초기화 (연속 bead 간격 = 평형 SAW 길이
). - Binder는 box 안에 random 배치.
- Overlap 제거를 위해 hard-core LJ 대신 soft potential
( )로 step equilibrate. 는 시간에 따라 선형 증가. (LAMMPS: pair_style soft,fix adapt) - 이후 FENE + WCA로 전환, scaling property로 stationary SAW 확인.
Box & 농도
- Box: periodic boundary, 한 변
(SAW gyration radius 이상). - Binder 농도:
, , = box 내 binder 수.
물리 단위 매핑 (예시: mESC)
- Bead size:
( = nucleus diameter, = genome length). mESC에서 , Gb. - 예:
Mb, → bead당 100kb, nm. - Time unit:
. 예: P, K, N=1000, L=100Mb → s.
Chain 종류별 세팅 요약
| Model | N beads | 용도 | bead types |
|---|---|---|---|
| Homopolymer | 1000 | phase diagram | 1 |
| Blockcopolymer | 1000 (500+500 또는 250×4) | TAD/metaTAD, symmetry breaking | 2 |
| Sox9 heteropolymer | 2250 | locus, | 15 |
| Xist heteropolymer | 540 | locus, 20kb 5C | 10 |
| Bmp7 heteropolymer | 858 | locus, 30kb Hi-C | 11 |
- Blockcopolymer 예시 파라미터:
0~12 , up to 215 nmol/l. - Sox9 Figure 4 조건:
nmol/l, (closed disordered state).
Contact matrix 계산
- Contact threshold:
, (Sox9 robustness check 시 도 사용). - Bead pair
가 threshold 안이면 contact으로 count, configuration ensemble에 대해 평균.
Questions & Insights
- Question or insight 1
- Question or insight 2
Related Concepts
이 논문을 이해하기 위해 필요한 학습 노트를 연결한다.
글리아와 논문을 읽으며 새로 공부하고, 작성한 학습노트를 이곳에 자동으로 추가한다.
더 읽어보고 싶은 레퍼런스
이 논문의 레퍼런스 중에서 읽어보고 싶은 것을 링크.
DOI를 적어도 좋고, ‘academic_journal’ class의 다른 노트를 연결하면 더 좋다.
- Barbieri et al. (2012) PNAS 109, 16173 — SBS model 원본 (DOI)
- Nicodemi & Prisco (2009) Biophys. J. 96, 2168 — SBS의 thermodynamic 기반
- Kremer & Grest (1990) J. Chem. Phys. 92, 5057 — FENE + WCA potential (구현의 표준 레퍼런스)
- de Gennes, Scaling Concepts in Polymer Physics (1979) — polymer scaling 이론
- Nora et al. (2012) Nature 485, 381 — Xist locus 5C 데이터, ΔXTX